Vīrusu attīrīšanas validācijas pētījums: NMPA/FDA/EMA trīskāršās deklarācijas konsekvences stratēģija

NMPA regulēšanas sistēma

Pēc vairāk nekā 20 gadu attīstības NMPA vīrusu drošības regulējošā sistēma ir izveidojusi samērā pilnīgu normatīvo regulējumu. Pamatdokumenti ietver: 2002. gada "Tehniskās metodes un validācijas vadlīnijas vīrusu noņemšanai/inaktivēšanai no asins pagatavojumiem" (Sinopharm [2002] Nr.{4}}) kā agrāko īpašo vadlīniju dokumentu; 2005. gada "Bioloģisko audu ekstrakcijas produktu un eikariotu šūnu ekspresijas produktu vīrusu drošības novērtējuma tehniskā pārskata vispārīgie principi" kā tehniskās pārskatīšanas pamatsistēma; 2024.gada "Tehniskās vadlīnijas vīrusu attīrīšanas procesa platformu validēšanai terapeitisko rekombinanto proteīnu produktu klīniskajiem izmēģinājumiem (izmēģinājuma īstenošana)" kā inovatīvu dokumentu, pirmo reizi ieviešot platformas validācijas koncepciju; un Vispārīgie noteikumi 0238 "Bioloģisko produktu vīrusu drošības kontrole" Ķīnas farmakopejas 2025. gada izdevumā. Ir vērts atzīmēt, ka NMPA ir skaidri paziņojis, ka tas pakāpeniski saskaņosies ar ICH Q5A (R2), un platformas verifikācijas vadlīnijas 2024. gadam ir šīs tendences atspoguļojums.

FDA regulēšanas sistēma

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, kas sniedz vispārīgus{0}}līmeņa tehniskus norādījumus par vīrusu likvidēšanas procedūru izstrādi, novērtēšanu un raksturošanu; un FDA reizi divos gados notiekošais Vīrusu attīrīšanas simpozijs (pēdējais 2023. gadā), kas nodrošina platformu nozarei aci pret aci mijiedarboties ar regulatoriem. Ievērojama FDA pieejas vīrusu attīrīšanas validācijai iezīme ir tā, ka tās dokumentācijai, kas jāņem vērā, un PDA semināru rezultātiem ir liela ietekme uz nozares praksi.

EMA regulēšanas sistēma

EMA tiesiskais regulējums vīrusu drošības jomā ietver CPMP/BWP/268/95 vadlīnijas vīrusu validācijas pētījumu izstrādei (1996), kas ir saskaņotas un atjauninātas ar ich Q5A; EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 vadlīnijas biotehnoloģisko zāļu vīrusu drošības novērtēšanai klīniskiem pētījumiem, kas precizē prasības attiecībā uz vīrusu drošības datiem dažādiem klīnisko izmēģinājumu posmiem; un Eiropas Farmakopeja (Ph. Eur.) (5.1.7. nodaļa "Vīrusu drošība"). Ievērojama EMA iezīme ir tās detalizētās prasības vīrusu validācijas pētījumu statistiskai apstrādei, un vīrusu titra statistiskais novērtējums un samazināšanas faktoru aprēķināšana ir īpaši aplūkota CPMP/BWP/268/95 pielikumā.

Vīrusu atlases prasību atbilstības norādīšana

1. tabula Ar trīs vietām norādīto vīrusu atlases prasību salīdzinājums

Kā redzams 1. tabulā, šīs trīs atrašanās vietas ļoti atbilst pamatprincipiem, kas norāda uz vīrusu atlasi, un visām tām ir nepieciešams uz risku- balstīts novērtējums, lai aptvertu vīrusus ar dažādām fizikālajām un ķīmiskajām īpašībām, piemēram, lipīdu/ne{2}}lipīdu apvalku, DNS/RNS un lielu/mazu. Šī augstā konsekvences pakāpe nodrošina stabilu pamatu, lai izstrādātu vienotu indikatīvu vīrusu programmu, kas atbilst trīs vietu prasībām.

Modeļa validācijas prasību konsekvences sašaurināšana

Visās trīs vietās ir nepieciešams, lai samazinātais modelis atspoguļotu ražošanas procesa vīrusu noņemšanas veiktspēju un būtu konsekvents galvenajos procesa parametros. Tas ir sīkāk aprakstīts ICH Q5A (R2) 6.2.2. sadaļā. Trīs regulatīvo iestāžu īpašajās prasībās ir šādas smalkas atšķirības: FDA un EMA liek lielāku uzsvaru uz reducētā modeļa lineārās/nelineārās pastiprināšanas zinātnisku demonstrējumu; NMPA platformas verifikācijas vadlīnijās izvirza precīzākas produktu reprezentācijas novērtēšanas prasības samazinātā modeļa verifikācijai; un EMA CPMP/BWP/268/95 pielikumā ir sniegtas īpašas statistiskās novērtēšanas metodes.

Inaktivācijas mehānikas atbilstība sliktākā stāvokļa prasībām

Visās trīs vietās inaktivācijas verifikācijas pētījumos jāiekļauj inaktivācijas mehānikas pētījumi. NMPA "Tehniskās metodes un validācijas vadlīnijas vīrusu noņemšanai/inaktivācijai no asins pagatavojumiem" skaidri nosaka, ka "jāizpēta vīrusu inaktivācijas dinamika, tostarp vīrusu inaktivācijas ātrums un inaktivācijas līkne". FDA arī uzsvēra inaktivācijas kinētisko līkņu nozīmi, novērtējot inaktivācijas procesu efektivitāti 2023. gada vīrusu attīrīšanas simpozijā. Visās trīs vietās ir nepieciešama verifikācija sliktākā-gadījuma apstākļos, taču NMPA platformas verifikācijas vadlīnijās detalizētāk uzskaita sliktāko-gadījuma parametrus.

LRV statistisko aprēķinu metožu konsekvence

2. tabula LRV statistisko aprēķinu metožu salīdzinājums trīs vietās

Trīs vietas ir pilnībā saskaņotas LRV aprēķina metodē, un visas izmanto log10 (N0/N) formulu. Galvenā atšķirība ir tā, ka EMA ir stingrākas prasības ticamības intervāla novērtējumam (I un II pielikumā ir sniegtas detalizētas statistikas metodes), savukārt NMPA, lai gan iesaka izmantot ticamības intervālus, tos neuzliek.

Vienots risinājuma dizains, pamatojoties uz ICH Q5A (R2)

Ņemot vērā, ka ICH Q5A (R2) ir pieņēmušas trīs vietu regulatīvās iestādes, vienotas verifikācijas shēmas izstrāde, pamatojoties uz Q5A (R2) pamatprasībām, ir visefektīvākais veids, kā panākt trīs vietu koordināciju. Šeit ir daži ieteikumi:

Pirmkārt, tiek izmantota vienota indikatīvo vīrusu kombinācija. Ieteicams saturēt vismaz šādus vīrusus: MVM vai PPV (ne-lipīdu apvalks mazs vīruss), PRV vai HSV (lipīdu apvalks liels vīruss), X-MuLV (retrovīrusu modelis), BVDV vai VSV (lipīdu apvalks vidējs vīruss) un Reo-vidējs vīruss (nvelo-lipid3). Šī kombinācija spēj pilnībā aptvert ICH Q5A (R2) un trīs regulatīvo iestāžu direktīvas prasības attiecībā uz vīrusu.

Otrkārt, izmantojiet vienotu miniatūra modeļa dizainu. Nodrošiniet, lai samazinātais modelis būtu komerciāls ražošanas process ar galvenajiem procesa parametriem un būtu pilnībā apstiprināts, kā to pieprasa Q5A (R2). Miniaturizētā modeļa validācijā ir ieteicams iekļaut produktu kvalitātes atribūtu, galveno procesa parametru un procesa mainīguma salīdzinājumu.

Treškārt, pieņemt vienotu statistiskās analīzes metodi. Ieteicams visos validācijas pētījumos aprēķināt LRV 95% ticamības intervālu, lai atbilstu EMA obligātajām prasībām un NMPA/FDA ieteikumiem. Tajā pašā laikā efektivitātes novērtēšanā tiek izmantotas visaptverošas novērtēšanas metodes, nevis paļaujas uz vienu slieksni.

Moduļu dokumentu izstrādes stratēģija

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. EMA papildu modulis - Ietver papildu materiālus statistiskai analīzei, kā prasīts CPMP/BWP/268/95 pielikumā, norādījumus soli pa-deklarēšanai klīniskās izpētes posmā.

Platformas pārbaudīta trīs vietu piemērotība

NMPA 2024. gadā izdotās "Vīrusu attīrīšanas procesa platformu validācijas vadlīnijas terapeitisko rekombinanto proteīnu produktu klīniskajiem izmēģinājumiem (izmēģinājums)" ir nozīmīgs pavērsiens trīs vietu koordinēšanā. Vadlīnijās skaidri norādīts, ka platformas validācija ir piemērojama klīnisko izmēģinājumu lietojumiem terapeitiskiem rekombinanto proteīnu produktiem, kas ražoti, izmantojot zīdītāju šūnas, un piemērošanas joma ietver trīs procesus: S/D inaktivācija, zema pH inaktivācija un vīrusu pārtveršana un filtrēšana. Lai gan pašlaik vadlīnijas attiecas tikai uz NMPA jurisdikcijām, tās tehniskās prasības lielā mērā atbilst ICH Q5A (R2), tāpēc, izstrādājot platformas verifikācijas shēmas, var apsvērt saskaņotus tehniskos standartus.

Attiecībā uz gēnu terapijas produktiem, lai gan tas vēl nav iekļauts platformas verifikācijas piemērošanas jomā, platformas verifikācijas jēdzienam "pamatojoties uz pietiekamām iekšējām iepriekšējām zināšanām, citu līdzīgu produktu vīrusu attīrīšanas veiktspējas novērtējums" ir arī atsauces vērtība. NMPA pilnībā pieņemot ICH Q5A (R2), ir sagaidāms, ka platformas validācijas joma tiks vēl vairāk paplašināta.

Diferencētas pārvarēšanas stratēģijas

Tiecoties pēc konsekvences, īpaša uzmanība jāpievērš šādām diferenciācijas prasībām:

Uzticamības intervāla prasības: EMA nosaka 95% ticamības intervālu LRV, ko ieteicams pēc noklusējuma iekļaut vienotajā protokolā, lai izvairītos no nepieciešamības veikt papildu pētījumus. Lai gan NMPA slieksnis Lielāks vai vienāds ar 4 žurnāliem galvenokārt attiecas uz asins pagatavojumiem, tas ir jāveido tā, lai nodrošinātu, ka galveno procesa posmu klīrensa efekts nav zemāks par šo līmeni.

Inaktivācijas mehānikas pētījums: NMPA nepārprotami pieprasa vīrusu inaktivācijas mehānikas izpēti, tostarp inaktivācijas ātrumu un inaktivācijas līkni. Lai atbilstu īpašajām NMPA prasībām, visu inaktivācijas darbību validācijā ir ieteicams iekļaut vairāku{1}}punktu paraugu ņemšanas dizainus. Testēšanas protokolā jāņem vērā arī NMPA prasības trešās paaudzes aklo pārraidei.

Saziņa uz priekšu

Ņemot vērā vīrusu likvidēšanas pārbaudes sarežģītību un nelielās atšķirības trīs vietējos noteikumos, pirms verifikācijas plāna noteikšanas ļoti ieteicams pilnībā sazināties ar dažādām regulatīvajām aģentūrām: saziņu ar NMPA var veikt, izmantojot pirms-IND sanāksmi vai CDE vispārīgos tehnisko konsultāciju kanālus, un īpaši ieteicams sazināties ar platformas verifikāciju pirms CDE pieņemšanas. Saziņa ar FDA var notikt pirms-IND vai pirms-BLA sanāksmes. Saziņu ar EMA var veikt, izmantojot zinātnisko konsultāciju procedūru. Paziņojumā tiek ieteikts koncentrēties uz vīrusu atlases norādīšanas racionalitāti, modeļa dizaina sašaurināšanas reprezentativitāti, sliktāko apstākļu noteikšanas pamatu un īpašiem apsvērumiem attiecībā uz konkrētiem produktiem.